近日，我院王建光/金勝威教授研究團(tuán)隊(duì)在風(fēng)濕病領(lǐng)域權(quán)威期刊Annals of the Rheumatic Diseases（中科院一區(qū), IF=27.973）發(fā)表了題為“EPO promotes the progression of rheumatoid arthritis by inducing desialylation via increasing the expression of neuraminidase 3”的研究成果，揭示EPO促進(jìn)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)程的分子機(jī)制，為優(yōu)化JAK抑制劑對(duì)RA的臨床治療策略提供理論依據(jù)。

　　類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常見(jiàn)的自身免疫性疾病，被譽(yù)為不死的癌癥，其典型的病理變化包括滑膜組織異常增生以及對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)的破壞，后期可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至功能喪失，嚴(yán)重危害患者身心健康，對(duì)患者生活造成極大困擾。我國(guó)患病人數(shù)500萬(wàn)，15年致殘率達(dá)61.3%，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎被WHO列為世界五大疑難雜癥之一。

　　促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）是機(jī)體內(nèi)源性產(chǎn)生的通過(guò)JAK2-STAT5通路發(fā)揮促進(jìn)紅細(xì)胞生成的細(xì)胞因子，通過(guò)大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)30%-70%的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者會(huì)出現(xiàn)血清EPO升高的情況。并且EPO在RA疾病進(jìn)程中的影響還存在爭(zhēng)議。同時(shí)，基于目前JAK抑制劑在RA臨床治療上的充分肯定，深入研究EPO在RA發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制具有重要臨床意義。

　　該研究創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)了EPO作為促炎細(xì)胞因子通過(guò)EPOR-JAK2-STAT5通路上調(diào)去唾液酸酶NEU3的表達(dá)，促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞遷移侵襲能力增強(qiáng)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞；提出升高的EPO與RA疾病進(jìn)程的正反饋效應(yīng)及其帶來(lái)的惡性循環(huán)；提示對(duì)于EPO水平較高的RA患者，不僅需要抑制JAK1，還需要考慮JAK2抑制劑的應(yīng)用。該研究對(duì)RA臨床治療策略的優(yōu)化提供理論依據(jù)，希望可以通過(guò)后續(xù)臨床研究的深入更好的優(yōu)化JAK抑制劑的臨床應(yīng)用，提高RA的達(dá)標(biāo)治療效果。

　　在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先檢測(cè)RA患者和健康對(duì)照者血清及滑液中EPO含量，發(fā)現(xiàn)其在RA患者顯著升高，并與疾病活動(dòng)度（Disease Activity Score 28-joint count，DAS28）呈正相關(guān)，提示EPO在RA疾病過(guò)程中可能發(fā)揮著促炎作用。進(jìn)一步檢測(cè)RA重要的病變部位（滑膜組織）和病變細(xì)胞（滑膜成纖維細(xì)胞）上的EPO受體EPOR的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其在RA患者顯著升高（圖1）。

圖1. EPO水平在RA患者體中升高且與疾病活動(dòng)度相關(guān)

　　接下來(lái)，為了明確EPO在RA中的作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了CIA小鼠模型（經(jīng)典RA動(dòng)物模型），發(fā)現(xiàn)EPO加重了CIA小鼠的關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)破壞和骨質(zhì)侵蝕。排除爭(zhēng)議，進(jìn)一步明確了EPO在RA疾病進(jìn)程中的促炎作用（圖2）。

圖2. EPO促進(jìn)CIA小鼠關(guān)節(jié)破壞

　　在機(jī)制上，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)EPO干預(yù)的滑膜成纖維細(xì)胞進(jìn)行RNA-seq，發(fā)現(xiàn)EPO上調(diào)神經(jīng)氨酸酶3（Neuraminidase 3，NEU3）的表達(dá)，引起滑膜成纖維細(xì)胞唾液酸化水平的降低，促進(jìn)其遷移侵襲能力的增加，從而促進(jìn)RA的疾病進(jìn)程，抑制NEU3的表達(dá)與功能可以逆轉(zhuǎn)這一表型。最后，研究團(tuán)隊(duì)明確了促進(jìn)NEU3轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄因子STAT5，并發(fā)現(xiàn)EPO是通過(guò)結(jié)合EPOR激活JAK2-STAT5通路發(fā)揮上述功能，而這一過(guò)程可以被JAK2抑制劑和巴瑞替尼所逆轉(zhuǎn)（圖3）。

圖3. EPO促進(jìn)NEU3表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制及JAK2抑制劑和巴瑞替尼治療緩解EPO引起的關(guān)節(jié)損傷

　　王建光，三級(jí)教授，博士生導(dǎo)師，浙江省杰青。溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院特聘專(zhuān)家，溫州醫(yī)科大學(xué)自身免疫性疾病研究所所長(zhǎng)，深耕類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和原發(fā)性干燥綜合征領(lǐng)域。主持國(guó)家級(jí)項(xiàng)目5項(xiàng)。研究成果以最后通訊作者發(fā)表在風(fēng)濕病學(xué)Top期刊Ann Rheum Dis，Arthritis Rheumatol，Theranostics，Cell Death and Disease，Rheumatology等中科院一區(qū)以上SCI收錄論文20余篇。并獲得2021年中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，2017年浙江省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，2019和2021年浙江省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)。指導(dǎo)本科生獲得挑戰(zhàn)杯國(guó)賽特等獎(jiǎng)一項(xiàng)，累進(jìn)創(chuàng)新金獎(jiǎng)一項(xiàng)和一等獎(jiǎng)兩項(xiàng)。兼職中國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會(huì)理事，浙江省生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)和浙江省生物醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)常務(wù)理事。

　　金勝威，二級(jí)教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，溫州醫(yī)科大學(xué)副校長(zhǎng)，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師，教育部小兒麻醉學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，浙江省麻醉重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。獲國(guó)家百千萬(wàn)人才工程，國(guó)家有突出貢獻(xiàn)中青年專(zhuān)家，浙江省特級(jí)專(zhuān)家，浙江省萬(wàn)人杰出人才，享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼專(zhuān)家。領(lǐng)導(dǎo)的溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉學(xué)科在近五年中國(guó)醫(yī)院總科技量值（STEM）麻醉學(xué)科中排名全國(guó)前5。

（來(lái)源|科技處 編輯|宣傳統(tǒng)戰(zhàn)處 陳盈盈）