對(duì)于醫(yī)務(wù)人員而言，在臨床實(shí)踐工作中，經(jīng)常會(huì)遇到患者因病情需要必須使用某種藥品，但該藥品說(shuō)明書(shū)中卻沒(méi)有相應(yīng)適應(yīng)證的情況，這就涉及藥品注冊(cè)外用法，即超說(shuō)明書(shū)用藥。例如，用于治療哮喘的沙丁胺醇由于可以緩解子宮平滑肌的收縮，被用于治療習(xí)慣性流產(chǎn)；以二甲雙胍為代表的胰島素增敏劑在治療糖尿病的同時(shí)，被應(yīng)用于治療多囊卵巢綜合征等。

目前，我國(guó)尚未對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行立法。不久前，廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布并更新的《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄(2015年版)》，涉及風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科、皮膚科、神經(jīng)科、消化內(nèi)科等多個(gè)科室的用藥，為臨床醫(yī)生和藥師涉及超說(shuō)明書(shū)用藥的診療活動(dòng)提供了指導(dǎo)性意見(jiàn)。

超說(shuō)明書(shū)用藥無(wú)法回避

按照1992年美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)(ASHP)所給出的定義：藥品注冊(cè)外用法是指藥品適應(yīng)證、給藥方法或劑量在美國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法。

目前，超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象無(wú)論是在國(guó)外還是在國(guó)內(nèi)都非常普遍。據(jù)報(bào)道，國(guó)外成年患者的藥品注冊(cè)外用法比例約為7.5%～40%，我國(guó)成年患者的藥品注冊(cè)外用法比例則為15%～40%，而兒科住院患者普遍高于成年患者，該比例更高達(dá)50%～90%。25%的抗癌藥物屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，56%的癌癥患者都至少有一種未注冊(cè)用法的藥品。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)160種常見(jiàn)藥品超說(shuō)明書(shū)使用的大樣本分析調(diào)查顯示，21%的處方存在超藥品說(shuō)明書(shū)使用情況;在4.23億張?zhí)幏街?，?900萬(wàn)張屬于超說(shuō)明書(shū)用藥。

長(zhǎng)期以來(lái)，超說(shuō)明書(shū)用藥倍受世界醫(yī)藥學(xué)界的關(guān)注，不僅是因?yàn)樗幤纷?cè)外用法在醫(yī)療實(shí)踐中是一種非常普遍的現(xiàn)象，更是因?yàn)槠渑c患者權(quán)益、醫(yī)療安全、法律法規(guī)、醫(yī)學(xué)倫理學(xué)等多個(gè)方面息息相關(guān)、密切相連。事實(shí)上，超說(shuō)明書(shū)用藥是醫(yī)師和藥師每天都必須面對(duì)、無(wú)法回避的一個(gè)實(shí)際問(wèn)題，對(duì)于醫(yī)學(xué)與藥學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展更是起著雙刃劍的作用。

超說(shuō)明書(shū)用藥常見(jiàn)類(lèi)型

適應(yīng)證外用藥

例如，左卡尼汀又名左旋肉堿，是一種廣泛存在于機(jī)體組織內(nèi)的特殊氨基酸，為脂肪酸代謝所需。其藥品說(shuō)明書(shū)明確載明：適用于慢性腎衰長(zhǎng)期血透病人因繼發(fā)性肉堿缺乏產(chǎn)生的一系列并發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)如心肌病、骨骼疾病、心律失常、高脂血病，以及低血壓和透析中肌痙攣等。然而，臨床過(guò)程中，由于發(fā)現(xiàn)左卡尼汀口服液可通過(guò)提高睪丸功能而促進(jìn)精子生長(zhǎng)，該藥目前被超注冊(cè)外應(yīng)用于輔助治療男性性功能低下和不育癥。

給藥途徑外用藥

按照藥品說(shuō)明書(shū)，地塞米松磷酸鈉的給藥途徑是：靜脈注射、靜脈滴注、肌內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射;硫酸慶大霉素的給藥途徑是：肌內(nèi)注射、靜脈注射、鞘內(nèi)及腦室內(nèi)給藥。然而，上述兩種藥卻被通過(guò)聯(lián)合外用的途徑用于治療濕疹和足癬。而硫酸慶大霉素更是被以口服的方式廣泛用于治療腹痛。

劑量和給藥方案外用藥

按照左氧氟沙星注射液藥品說(shuō)明書(shū)的用法用量：成人每日0.4g，分2次靜滴。重度感染患者及病原菌對(duì)本品的敏感性較差者(如綠膿桿菌)，每日最大劑量可增至0.6g，分2次靜滴。然而，國(guó)內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)，目前左氧氟沙星注射液的臨床實(shí)際用藥的用法用量多為一日給藥一次。

超說(shuō)明書(shū)用藥的價(jià)值

臨床醫(yī)學(xué)是一門(mén)實(shí)踐科學(xué)，療效是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。在實(shí)現(xiàn)療效的過(guò)程中，隨著醫(yī)學(xué)、藥學(xué)科研的發(fā)展，超適應(yīng)證用藥會(huì)不斷增多，在實(shí)際臨床使用中，藥品的說(shuō)明書(shū)往往更新較慢，其適應(yīng)證和用法往往滯后于臨床治療的進(jìn)展和科學(xué)文獻(xiàn)，僅代表一般常規(guī)的學(xué)術(shù)狀態(tài)，這就使得超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象的出現(xiàn)不可避免。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，并不存在一種藥品只治療一種病癥的對(duì)應(yīng)性，相反，任何一種藥品在理論上都存在治療多種病癥的可能，藥品的超適應(yīng)證使用是臨床實(shí)踐必要的探索行為。

超說(shuō)明書(shū)用藥目前在醫(yī)學(xué)界、藥學(xué)界和法律界一直沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。合理的注冊(cè)外用藥是符合患者利益的，如果僅以藥品說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)判斷是否存在醫(yī)療過(guò)失或不當(dāng)，將大大影響患者治療、打亂目前的醫(yī)療秩序，并且阻礙醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展。

超說(shuō)明書(shū)用藥與不正確用藥、違法用藥等概念有著本質(zhì)的區(qū)別。超說(shuō)明書(shū)用藥通常是經(jīng)過(guò)廣泛研究，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道的用法，存有循證醫(yī)藥學(xué)證據(jù)?！逗諣栃粱浴诽岬剑喝翎t(yī)師認(rèn)為新的治療方法能夠治愈疾病、恢復(fù)健康或緩解痛苦，那么醫(yī)師有權(quán)使用新的治療方法?？梢?jiàn)，從循證醫(yī)學(xué)角度嚴(yán)格正確地選擇藥品注冊(cè)外用法，也是臨床治療的一種合理、有效的手段。

美國(guó)管理情況

1992年，美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)(ASHP)針對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)表聲明。文中指出，在很多情況下，超說(shuō)明書(shū)用藥代表患者最需要的治療信息，如果認(rèn)為超說(shuō)明書(shū)用藥是“試驗(yàn)性的用法”，必將限制患者治療的權(quán)利。

在美國(guó)，有關(guān)超說(shuō)明書(shū)用藥的權(quán)威參考資料主要有以下3種：

1．《美國(guó)藥典：藥品信息》（《US Pharmacopoela: Drug Information》）

每年更新，書(shū)中已接受的用法“accepted uses”既包括藥品注冊(cè)說(shuō)明書(shū)用法，也包括藥品注冊(cè)外用法

2．《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)：藥品評(píng)價(jià)》（《American Medical Association: Drug Evaluations》）

每年更新一次，覆蓋了藥品在目前醫(yī)療行業(yè)中的各種用法，包括藥品注冊(cè)外用法，其序言中寫(xiě)道“FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證往往滯后于文獻(xiàn)、醫(yī)療實(shí)踐”

3．《美國(guó)醫(yī)院處方集服務(wù):藥品信息》（《American Hospital Formulary Service: Drug Information》）

美國(guó)藥典委員會(huì)顧問(wèn)小組根據(jù)目前的文獻(xiàn)資料、臨床實(shí)踐中的用法及合理用藥等，將藥品注冊(cè)外用法列為“已接受的用法”?！安豢山邮艿挠梅ā卑ǎ翰缓线m的用法、未被驗(yàn)證的用法和過(guò)時(shí)的用法等。

我國(guó)用藥規(guī)制

我國(guó)尚未對(duì)藥品注冊(cè)外用法進(jìn)行立法。在筆者看來(lái)，這并不利于對(duì)藥物治療行為的規(guī)范化管理以及合理用藥行為的準(zhǔn)確界定，也不利于醫(yī)療、保險(xiǎn)等相關(guān)政策的施行，還會(huì)引發(fā)相關(guān)醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和倫理學(xué)問(wèn)題。

我國(guó)《處方管理辦法》限定的處方依據(jù)是：1.藥品說(shuō)明書(shū)；2.診療規(guī)范，包括國(guó)家(或?qū)I(yè)學(xué)/協(xié)會(huì))發(fā)布的治療指南和技術(shù)性規(guī)范。因而超說(shuō)明書(shū)用藥包括兩種情形：一是被納入診療規(guī)范的；二是未納入診療規(guī)范的。第二種情況是當(dāng)前立法、監(jiān)管的盲點(diǎn)，也是很多醫(yī)療糾紛產(chǎn)生的主要原因，應(yīng)當(dāng)盡量避免。

2010年3月，廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)了《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》，首次對(duì)藥品未注冊(cè)用法進(jìn)行了定義，提出超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)具備的條件：

(1)在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無(wú)合理的可替代藥品；

(2)用藥目的不是試驗(yàn)研究；

(3)有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)；

(4)經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；

(5)保護(hù)患者的知情權(quán)。

2014年11月，廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說(shuō)明書(shū)用藥管理專(zhuān)家共識(shí)》，就超說(shuō)明書(shū)用藥管理流程達(dá)成共識(shí)。

今年4月，廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布并更新了《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄(2015年版)》，涉及風(fēng)濕免疫科、婦產(chǎn)科、皮膚科、神經(jīng)科、消化內(nèi)科等多個(gè)科室的用藥。