低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與動脈粥樣硬化性疾病風險增加相關，充分的證據(jù)表明，降低LDL-C水平可減少動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）。然而，多項臨床研究結果表明，強化藥物治療降低LDL水平至非常低的水平（53～80 mg/dl）動脈粥樣硬化消退的程度依然有限，心血管事件風險仍舊存在。那么，LDL-C水平低至多少才足夠?

新生兒階段LDL-C的生理水平

目前的流行病學研究結果顯示，臍帶血初始及新生兒的LDL-C水平約為30 mg/dl。既然新生兒出生時動脈粥樣硬化過程尚未開始，上述LDL-C水平或許是預防動脈粥樣硬化的最佳膽固醇生理水平。此外，研究還證實，新生兒的LDL-C水平并不會受母體血脂變化的影響。

兒童及青少年階段的LDL-C水平

LDL-C水平及動脈粥樣硬化程度均隨年齡的增長而升高。多項研究探索得到的3～18歲兒童LDL-C水平為80～125 mg/dl，而根據(jù)臨床實踐指南對成人的標準，這一LDL-C水平仍處于正常范圍，但與新生兒階段相比，卻有了明顯的升高。與此同時，研究還表明，動脈粥樣硬化過程起始于這一年齡階段，并隨著年齡增長而進展。

此外，動脈的擴張性是動脈粥樣硬化早期仍可改變的血管功能性標志。有研究顯示，生命第一個十年期間的LDL-C水平對動脈擴張性具有影響。

由此可見，雖然兒童及少年時期的LDL-C水平看似正常，但其對血管的損害已經啟動，動脈粥樣硬化已經開始進展。脂質條紋和小斑塊在這一時期已形成。

LDL-C降低與動脈粥樣硬化進展及消退

大量的前瞻性臨床研究證實了LDL-C水平與動脈粥樣硬化進展程度具有強烈的直接關聯(lián)，近期的研究還表明，應用他汀或其他藥物進行強化降脂治療可防止甚至逆轉動脈粥樣硬化進展。

IMT檢測

在臨床疾病發(fā)生前，可能早就有一些悄無聲息的變化出現(xiàn)。在動脈粥樣硬化過程中，頸動脈內膜中層厚度（IMT）隨時間的變化是評估臨床干預動脈粥樣硬化效果的替代終點。

多項臨床研究（例如：ASAP研究、ENHANCE研究、METEOR研究等）均證實降低LDL-C水平可延緩IMT進展，而強化藥物治療將LDL-C水平維持在70～80 mg/dl，可以防止動脈粥樣硬化進展甚至使動脈粥樣硬化消退。但考慮到動脈粥樣硬化消退的程度較小，提示可能需更大程度地降低LDL-C水平。

IVUS測量

血管內超聲（IVUS）成像也是評估冠狀動脈粥樣硬化的主要途徑，其中動脈粥樣硬化體積百分比（PAV）被認為是評估疾病進展和消退最嚴格的IVUS參數(shù)。

REVERSAL研究中LDL-C水平降至80 mg/dl左右時，即可使動脈粥樣硬化進展停止。而當LDL-C水平進一步降低至60～80 mg/dl，如ASTEROID研究中強化他汀治療后低至60.8 mg/dl、PERCISE-IVUS研究聯(lián)合降脂治療后的63.2 mg/dl，動脈粥樣硬化斑塊即可消退（圖1）。雖然斑塊消退的程度僅約0.2%～1.4%，但這仍支持了“我們應降低LDL-C水平至新生兒水平”的設想。

LDL與臨床事件

多項研究及薈萃分析證實了LDL水平與冠心?。–HD）之間的關系，包括一級預防研究WOSCOPS、AFCAPS、ASCOT、JUPITER和二級預防研究4S、LIPID、CARE、HPS、IDEAL、TNT、PROVIT-IT。一項匯總分析提示，在一級預防中，預測CHD發(fā)生率為0時的LDL水平為57 mg/dl，在二級預防中則為30 mg/dl。這些數(shù)據(jù)支持LDL水平“越低越好”的學說。

心血管領域的大型臨床研究——IMPROVE-IT 研究結果一經公布即受到全球范圍內專家學者的關注及熱烈討論，該項研究表明，在ACS患者中，LDL-C水平越低越好，這可進一步降低ACS患者的心血管事件。但是，即使是LDL-C水平低至53 mg/dl時，心血管風險仍然存在。無論是在心血管疾病的一級預防還是二級預防中，好像我們應該將LDL水平降至更低水平。IMPROVE-IT研究結果還支持，將LDL-C水平降至更低的獲益程度與既往研究報道的一致，根據(jù)LDL-C降低的程度，心血管事件減少的程度相似。因此，將LDL-C水平降至新生兒時期的水平20～30 mg/dl，或許可獲得更大的臨床獲益（圖2、3）。

降低至何種水平？如何實現(xiàn)？

降低LDL-C水平的安全性顧慮主要聚焦在2個問題：A. 非常低的LDL-C水平安全嗎？B. 可將LDL-C水平降至非常低的藥物安全嗎？

臨床研究顯示，強化他汀治療可安全地降低LDL-C水平。越來越多的證據(jù)表明，他汀治療可使患者在心血管方面顯著獲益，并不伴有不良事件如惡性腫瘤或非心血管死亡的相應增加。因此，高強度他汀治療被推薦為年齡＜75歲、具有臨床ASCVD患者的一線治療藥物（Ⅰ，A）。

但是，多項薈萃分析也顯示了他汀治療的不良反應，且這些不良反應的發(fā)生均為劑量依賴性，在高強度他汀治療中更為常見，而為了達到更低的LDL-C目標，往往需要大劑量的他汀治療。此外，大劑量他汀在中國人群中應用的安全性尚未得到確認。因此，聯(lián)合治療或應用一種新的強有力的藥物是達到更低LDL-C水平的替代方案，如IMPROVE-IT研究證實了依折麥布聯(lián)合辛伐他汀進行強化降LDL-C治療的安全性，聯(lián)合治療組平均LDL-C水平為53 mg/dl，兩個研究組在預先設定的任何安全性終點或因不良反應而停止研究藥物治療方面無顯著差異。在他汀治療基礎上，加用依折麥布未觀察到不良事件的顯著增加。