??近日，我院兒童風濕科鄭雯潔主任與浙江大學生命科學研究院周青教授、浙江大學良渚實驗室俞曉敏研究員團隊研究發(fā)現(xiàn)，IL-1R1基因突變導(dǎo)致一種新型自身炎癥性疾病——Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra (LIRSA)，通過靶向使用IL-1β抑制劑卡那單抗（Canakinumab）療效顯著，并在免疫學權(quán)威期刊Immunity上發(fā)表題為“Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design”的研究論文。

??自身炎癥性疾病(autoinflammatory diseases，AIDs) 是固有免疫途徑失調(diào)導(dǎo)致的一組具有遺傳異質(zhì)性的風濕免疫性疾病，臨床以反復(fù)或持續(xù)的系統(tǒng)性和器官特異性炎癥為特點。遺傳因素在自身炎癥性疾病的發(fā)生中起著極為重要的作用。

??本例患者以反復(fù)關(guān)節(jié)腫痛、骨髓水腫及炎癥指標升高為主要表現(xiàn)，在我院兒童風濕科住院診斷慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎（CRMO），全外顯子基因測序報告陰性，未找到有效的治療方案。浙江大學周青教授研究團隊再度分析全外顯子測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的IL1R1基因攜帶一個新發(fā)p.Lys131Glu (K131E)突變，造成IL-1受體無法與拮抗因子IL-1Ra結(jié)合，從而引起IL-1通路上的過度炎癥反應(yīng)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，患者的血清中促炎細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8等水平顯著升高，轉(zhuǎn)錄組學分析發(fā)現(xiàn)患者的PBMCs中，IL-1調(diào)控的NF-κB和MAPK炎癥信號通路基因轉(zhuǎn)錄水平顯著上升。IL1R1基因攜帶一個自發(fā)K131E突變，造成IL-1受體無法與拮抗因子IL-1Ra結(jié)合，可引起IL-1通路上的過度炎癥反應(yīng)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，患者的血清中促炎細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8等水平顯著升高，轉(zhuǎn)錄組學分析發(fā)現(xiàn)患者的PBMCs中，IL-1調(diào)控的NF-κB和MAPK炎癥信號通路基因轉(zhuǎn)錄水平顯著上升。  

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        通過蛋白結(jié)構(gòu)模擬，分子動力學分析和一系列體外細胞實驗證明K131E突變抑制IL-1R1與其拮抗蛋白IL-1Ra的相互作用，但不影響與IL-1α/β的結(jié)合，考慮到IL-1α/β的轉(zhuǎn)錄也受到自身調(diào)控的IL-1通路的激活，因此K131E突變導(dǎo)致IL-1信號通路不受抑制的持續(xù)激活是導(dǎo)致患者自身炎癥發(fā)生的根本原因。作者證明只有當K131位點發(fā)生電荷翻轉(zhuǎn)時（突變成谷氨酸E或天冬氨酸D），IL-1R1與IL-1Ra的結(jié)合受到抑制。

　　依據(jù)這一系列實驗研究，IL-1R1 K131E突變的致病性得到確認，通過靶向使用IL-1β拮抗劑卡那單抗的治療，患者骨髓炎表型得到有效控制，生長發(fā)育迅速追趕，取得了極佳的治療效果。

??該研究進一步根據(jù)發(fā)現(xiàn)的K131E突變只破壞IL-1R1與IL-1Ra的結(jié)合，不影響其與IL-1α/β結(jié)合的特性，創(chuàng)新設(shè)計了一種新的靶向IL-1的藥物。將K131E突變引入現(xiàn)有的生物制劑利納西普(Rilonacept)，一種串聯(lián)IL-1RAP和IL-1R1的細胞外區(qū)域和人IgG1的Fc片段組成的融合蛋白，創(chuàng)造出新的特異性結(jié)合IL-1α/β的新藥（rilabnacept），體外細胞實驗和動物模型實驗均證明新藥rilabnacept擁有更強的抑制IL-1的功能。浙江大學生命科學研究院的王宇沙博士、王俊博士、溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院兒童風濕科的鄭雯潔主任為論文的共同第一作者，浙江大學生命科學研究院周青教授和浙江大學良渚實驗室俞曉敏研究員為共同通訊作者。