全世界都沒(méi)診斷過(guò)的疾病該怎么治？溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒童風(fēng)濕科就接診了這樣一位特殊的患兒。

在蕓蕓眾生之中，有一個(gè)群體，他們小小的身軀里發(fā)生著可怕的“斗爭(zhēng)”，由于免疫系統(tǒng)異常的“倒戈”，他們要忍受嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，包括關(guān)節(jié)炎、反復(fù)發(fā)燒、皮疹甚至潰爛等，被稱為自身炎癥性疾病。

11歲的麗麗（化名）在1歲的時(shí)候就因?yàn)橄轮P(guān)節(jié)腫痛在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“骨髓炎”做過(guò)手術(shù)，先后輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院，用過(guò)很多藥物，但病情一直沒(méi)有緩解。難以忍受的關(guān)節(jié)疼痛折磨著麗麗11年，在本該活蹦亂跳年紀(jì)，卻連走路、起身都非常困難，更別說(shuō)參加體育活動(dòng)了。即將步入豆蔻年華的麗麗身高卻只有1.22米，只相當(dāng)于一個(gè)7歲女孩的身高，在班級(jí)里非常自卑、沉默寡言。

治療前手腕無(wú)法正常屈曲

治療前膝關(guān)節(jié)外翻，無(wú)法正常伸直

2020年8月，我院兒童風(fēng)濕科鄭雯潔主任在門診接待了麗麗。“發(fā)病年齡小，病史長(zhǎng)，全身多關(guān)節(jié)受累”，立刻引起了鄭主任的警覺(jué)，當(dāng)即為麗麗辦理了住院手續(xù)。入院后，鄭主任為麗麗做了全面檢查，發(fā)現(xiàn)麗麗的病與常見(jiàn)的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎不同，病灶并不僅僅在關(guān)節(jié)，而是已經(jīng)深入骨髓，累及到了包括尺橈骨、脛腓骨、股骨、骶髂關(guān)節(jié)等多個(gè)部位。

走路、起身非常困難

治療前身高比同齡孩子矮一大截，有自卑情緒

鄭雯潔為麗麗申請(qǐng)了關(guān)節(jié)炎多學(xué)科聯(lián)合（MDT）門診，由她和兒童骨科張敬東主任、超聲影像科楊琰主任、放射影像科蔡志勝主任、兒童康復(fù)科陳翔主任、秘書(shū)葉曉華主治醫(yī)生組成的MDT團(tuán)隊(duì)為麗麗進(jìn)行了聯(lián)合門診，最終診斷為罕見(jiàn)的“慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎（CRMO）”浮出水面。經(jīng)過(guò)相應(yīng)的治療，麗麗的關(guān)節(jié)腫痛有了一定的好轉(zhuǎn)，但是骨髓的水腫仍舊沒(méi)有消退，結(jié)合麗麗難以降至正常的炎癥指標(biāo)，鄭主任考慮麗麗可能得了罕見(jiàn)的自身炎癥性疾病，給孩子進(jìn)行來(lái)全外顯子基因測(cè)序，但是報(bào)告結(jié)果是陰性的，診治一度陷入困境。

為此，鄭主任聯(lián)系到了浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的周青教授。周青教授長(zhǎng)期專注于自身炎癥性疾病的研究，更是多種自身炎癥性疾病的發(fā)現(xiàn)者。周青教授研究團(tuán)隊(duì)為麗麗做了再一次的基因數(shù)據(jù)深度分析，意外發(fā)現(xiàn)麗麗的IL1R1基因攜帶一個(gè)自發(fā)K131E突變，造成IL-1受體無(wú)法與拮抗因子IL-1Ra結(jié)合，可引起IL-1通路上的過(guò)度炎癥反應(yīng)。但IL1R1基因突變導(dǎo)致的疾病之前全世界均未報(bào)道過(guò)，它就是導(dǎo)致孩子體內(nèi)全身炎癥反應(yīng)的禍?zhǔn)讍?/span>？歷時(shí)1年多的系列分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)反復(fù)驗(yàn)證，IL-1R1 K131E突變的致病性得到了確認(rèn)，從而找到了麗麗體內(nèi)高水平炎癥細(xì)胞因子的真兇！

針對(duì)麗麗體內(nèi)基因突變的生物學(xué)特性，生物靶向藥物將是最合適的選擇。然而面對(duì)一個(gè)從未報(bào)道過(guò)的罕見(jiàn)病例，選擇藥物治療是一個(gè)非常嚴(yán)肅的臨床問(wèn)題。在院領(lǐng)導(dǎo)的支持下，歷經(jīng)院內(nèi)外多次專家討論、醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，麗麗終于用上了選擇性IL-1β抑制劑卡那單抗。驚喜的事情發(fā)生了，經(jīng)過(guò)一年多的治療，麗麗關(guān)節(jié)腫痛有了明顯的好轉(zhuǎn)，血里的炎癥也降到了正常范圍，更重要的是骨髓的水腫也明顯消退。

經(jīng)過(guò)查閱相關(guān)資料，這是世界首例IL1R1基因突變導(dǎo)致的自身炎癥性疾病，這種新型自身炎癥性疾病，周教授和鄭主任將其被命名為Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra (LIRSA)。該項(xiàng)研究成果于2023年6月13日在國(guó)際免疫學(xué)頂級(jí)期刊《Immunity》上發(fā)表，成為中國(guó)醫(yī)者為全人類攻克免疫性疾病的貢獻(xiàn)的一份力量。

治療后只比媽媽矮了一點(diǎn)，也自信了許多

11歲的麗麗從初入我院門診時(shí)的步履蹣跚，到現(xiàn)在已經(jīng)能正常跑步、跳繩，不僅身高躥到了1.42米，性格也變得開(kāi)朗許多。醫(yī)者對(duì)醫(yī)術(shù)的刻苦探索，和“一個(gè)也不能少”的精準(zhǔn)醫(yī)療理念，讓這位身患罕見(jiàn)病的女孩重綻笑顏。

（作者|兒童風(fēng)濕科 黃繼謙 鄭雯潔 編輯|宣傳統(tǒng)戰(zhàn)處 欒晨曦）

科普鏈接：

自身炎癥性疾病(autoinflammatory diseases，AIDs) 是固有免疫途徑失調(diào)導(dǎo)致的一組具有遺傳異質(zhì)性的風(fēng)濕免疫性疾病，臨床以反復(fù)或持續(xù)的系統(tǒng)性和器官特異性炎癥為特點(diǎn)。這是什么意思呢？如果將身體里面的炎癥比喻成火，那這些疾病體內(nèi)的火一直在熊熊燃燒（促炎途徑自發(fā)激活），卻因?yàn)轶w內(nèi)先天缺乏消防隊(duì)員（抑炎途徑功能缺乏）將火控制下來(lái)，從而出現(xiàn)反復(fù)或周期性發(fā)熱、皮疹、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎等臨床表現(xiàn)，甚至累及視力、聽(tīng)力、肝腎功能等臟器損害。我院兒童風(fēng)濕科自診斷第一例NLRP3相關(guān)自身炎癥性疾病以來(lái)，持續(xù)關(guān)注該領(lǐng)域的進(jìn)展，近年來(lái)已先后診治逾百例多基因AIDs如PFAPA綜合征和10余例全世界非常罕見(jiàn)的單基因AIDs如PAMI綜合征、A20單倍劑量不足（HA20）、抗裂RIPK1誘導(dǎo)的自身炎癥（CRIA）綜合征等。鄭雯潔主任也參與制定了2022年版中國(guó)兒童自身炎癥性疾病診斷與治療專家共識(shí)。

自身炎癥性疾病雖然罕見(jiàn)，但一旦確診，大部分情況下可予以相應(yīng)炎癥通路的靶向藥物進(jìn)行治療，早期診斷早期治療可以讓臟器損害減少到最低，極大改善孩子的生活質(zhì)量。麗麗作為全世界首例的IL-1R1突變導(dǎo)致的新型自身炎癥性疾病Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra (LIRSA)，很快將被“人類孟德?tīng)栠z傳”數(shù)據(jù)庫(kù)（Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM）——一個(gè)全球范圍內(nèi)持續(xù)更新的關(guān)于人類基因和遺傳紊亂的數(shù)據(jù)庫(kù)收錄進(jìn)來(lái)。

專家信息：

鄭雯潔

醫(yī)學(xué)博士，兒童風(fēng)濕科副主任（主持工作），中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)風(fēng)濕病學(xué)組委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒童風(fēng)濕免疫專業(yè)委員會(huì)委員，省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)風(fēng)濕病學(xué)組副組長(zhǎng)。美國(guó)辛辛那提兒童醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科訪問(wèn)學(xué)者。先后榮獲省科技進(jìn)步獎(jiǎng)、市科技進(jìn)步獎(jiǎng)。主要研究領(lǐng)域?yàn)?/span>“幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎生物制劑治療”、“自身炎癥性疾病遺傳分子機(jī)制”。

擅長(zhǎng)：兒童關(guān)節(jié)炎，鏈球菌感染、紅斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征，過(guò)敏性紫癜、高尿酸血癥和痛風(fēng)，硬皮病、白塞病、不明原因反復(fù)發(fā)熱，反復(fù)口腔潰瘍的診治。

門診時(shí)間：每周一下午、周五上午、周日下午（特需）