全世界都沒診斷過的疾病該怎么治？溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒童風(fēng)濕科就接診了這樣一位特殊的患兒。6月13日，在國際免疫學(xué)頂級期刊《Immunity》上發(fā)表了題為“Identification of an IL-1 receptor mutation driving autoinflammation directs IL-1-targeted drug design”的研究論文。該研究首次鑒定了導(dǎo)致慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎的致病基因IL1R1，并據(jù)此給患者進行了針對性的靶向治療，取得了極佳的治療效果。

　　“經(jīng)過查閱相關(guān)資料，這是世界上首例LIRSA成功診治案例，這一研究也代表中國醫(yī)者為全人類攻克免疫性疾病貢獻了一份力量?！弊鳛檫@篇研究論文的共同第一作者之一、溫醫(yī)大附二院兒童風(fēng)濕科主任鄭雯潔這樣說。

剝奪快樂的無名炎癥

　　11歲的麗麗（化名），因下肢關(guān)節(jié)腫痛，先后輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院，做過手術(shù)也用過很多藥物，但病情一直沒有緩解，現(xiàn)在走路起身都非常困難，更不要說參加體育活動了。

　　正值豆蔻年華的麗麗，身高只有122厘米，相當(dāng)于7歲孩子的身高，在班級里非常自卑，不敢說話。

　　2020年8月，鄭雯潔在門診接待了麗麗。發(fā)病年齡小，病史長，全身多關(guān)節(jié)受累，立刻引起了她的警覺，當(dāng)即為麗麗辦理了住院手續(xù)。入院后，鄭雯潔為麗麗做了全面檢查，發(fā)現(xiàn)麗麗的病與常見的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎不同，病灶并不僅僅在關(guān)節(jié)，而是已深入骨髓，累及到了包括尺橈骨、脛腓骨、股骨、骶髂關(guān)節(jié)等多個部位。

　　鄭雯潔為麗麗申請了關(guān)節(jié)炎多學(xué)科聯(lián)合門診，一個罕見的診斷“慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎（CRMO）”浮出水面。經(jīng)過相應(yīng)治療，麗麗的關(guān)節(jié)腫痛有了一定好轉(zhuǎn)，但骨髓的水腫仍沒有消退，結(jié)合麗麗難以降至正常的炎癥指標(biāo)，鄭雯潔考慮麗麗可能得了罕見的自身炎癥性疾病，給孩子做了全外顯子測序，但報告結(jié)果是陰性的，診治一度陷入困境。

聯(lián)手揪出致病“真兇”

　　這究竟是怎么回事？為了找到答案，鄭雯潔聯(lián)系了浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的周青教授。周青教授長期專注于自身炎癥性疾病的研究，更是多種自身炎癥性疾病的發(fā)現(xiàn)者。周青教授研究團隊又為麗麗做了一次基因數(shù)據(jù)深度分析，意外發(fā)現(xiàn)麗麗的IL1R1基因攜帶一個新發(fā)K131E突變，造成IL-1受體無法與拮抗因子IL-1Ra結(jié)合，從而引起孩子全身過度炎癥反應(yīng)。通過一系列細胞生物學(xué)、動物實驗，IL-1R1 K131E的致病性得到了確認，從而找到了麗麗體內(nèi)高水平的炎癥細胞因子的真兇。

　　針對麗麗體內(nèi)基因突變的生物學(xué)特性，生物靶向藥物將是最合適的選擇。然而面對一個從未報道過的罕見病例，選擇藥物治療是一個非常嚴(yán)肅的臨床問題。在歷經(jīng)院內(nèi)外多次專家討論、醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，鄭雯潔給麗麗用上選擇性IL-1β抑制劑卡那單抗。驚喜的事情發(fā)生了，經(jīng)過一年多治療，麗麗關(guān)節(jié)腫痛有了明顯好轉(zhuǎn)，血里的炎癥也降到了正常范圍，更重要的是骨髓的水腫也明顯消退。如今麗麗已經(jīng)能正常跑步、跳繩，不僅身高躥到了142厘米，性格也變得開朗許多。

收錄“人類孟德爾遺傳”數(shù)據(jù)庫

　　經(jīng)過查閱相關(guān)資料，這是世界首例IL1R1基因突變導(dǎo)致的自身炎癥性疾病，周青教授和鄭雯潔將其命名為Loss of IL-1R1 Sensitivity to IL-1Ra (LIRSA)。

　　自身炎癥性疾病是固有免疫途徑失調(diào)導(dǎo)致的一組具有遺傳異質(zhì)性的風(fēng)濕免疫性疾病，臨床以反復(fù)或持續(xù)的系統(tǒng)性和器官特異性炎癥為特點。

　　這是什么意思呢？鄭雯潔打了個比方——如果將身體里面的炎癥比喻成火，那這些疾病體內(nèi)的火一直在熊熊燃燒（促炎途徑自發(fā)激活），卻因為體內(nèi)先天缺乏消防隊員（抑炎途徑功能缺乏）將火控制下來，從而出現(xiàn)反復(fù)或周期性發(fā)熱、皮疹、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎等臨床表現(xiàn)，甚至累及視力、聽力、肝腎功能等臟器損害。

　　自身炎癥性疾病雖然罕見，但一旦確診，大部分情況下可通過相應(yīng)炎癥通路的靶向藥物進行治療，早期診斷早期治療可以讓臟器損害減少到最低，極大改善孩子的生活質(zhì)量。

　　溫醫(yī)大附二院兒童風(fēng)濕科自診斷第一例NLRP3相關(guān)自身炎癥性疾病以來，持續(xù)關(guān)注該領(lǐng)域的進展，近年來已先后診治逾百例多基因自身炎癥性疾病和10余例世界罕見的單基因自身炎癥性疾病。鄭雯潔參與制定了2022年版中國兒童自身炎癥性疾病診斷與治療專家共識。

　　麗麗將作為世界首例IL-1R1突變導(dǎo)致的新型自身炎癥性疾病，被收錄“人類孟德爾遺傳”數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫是一個全球范圍內(nèi)持續(xù)更新的關(guān)于人類基因和遺傳紊亂的數(shù)據(jù)庫。

來　　源：《人民日報》

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